纳米抗体只有一个重链可变域，分子量约15 kDa，能钻进常规抗体够不着的表位缝隙。它的麻烦从来不在好不好用，而在怎么拿到。免疫羊驼、建库、淘选，一轮下来四到七周起步，筛到的克隆还得逐个验活性。

这几年多了一条路：用生成式模型直接设计。两条路各有适用场景，下面用一份刚发表的论文和一套实际服务流程把它们讲清楚。

一篇Nature子刊论文里的纳米抗体

2026年9月，Cellular & Molecular Immunology在线发表了一项把纳米抗体（VHH）做成细胞因子模拟物、并推进到体内验证的研究。

αTIGIT-guided IL-15 mimetics drive potent and safe antitumor immunity by restoring tumor-infiltrating T cells期刊：Cellular & Molecular Immunology（Springer Nature），DOI: 10.1038/s41423-026-01467-y.

第一步：42天免疫，把VHH库建起来

研究走的是羊驼免疫加噬菌体展示这条经典路线，时间节点排得很细：第 0 天用 500 μg 人源 IL-15Rβ/γc 胞外域（1:1）配合完全弗氏佐剂，颈部淋巴结三点注射；第 42 天用人抗原加强；第 49 天采血，分离 PBMC、Trizol 提 RNA、逆转录，PCR 扩增重链抗体片段后插入噬菌粒载体建库。之后是淘选、二代测序、CDR 区识别和克隆分型。

这条路线的好处是抗体来自真实免疫系统，亲和力和成药性起点高；代价是周期和成本都摆在那，而且能不能筛到针对目标表位的克隆，有运气成分。

三、第二步：单条 VHH 激活不了通路，靠结构建模找组合

初期结果说明了一件事：单独的 anti-IL-15Rβ VHH 或 anti-γc VHH 都激活不了 IL-15R 通路。这符合受体本身的结构要求，IL-15R 需要 β 和 γc 两条链同时被结合。

研究因此把两条 VHH 用 G3S 柔性接头连成双组分激动剂，再用 AlphaFold3 建立三元复合物模型，以天然 IL-15 和 Neoleukin-2/15 的信号组装作为参照做比较建模。模型给出的结论很明确：anti-IL-15Rβ 与 anti-γc 组成的 Fc 同源二聚体格式，最接近天然 IL-15 的结合几何与受体结合方式，后续功能实验与结构结论一致。

格式定下来之后是靶向改造。在 IL-15R 激动剂上再挂一个高亲和力抗 TIGIT 抗体，把信号限制在 TIGIT 阳性的瘤内 CD8+ T 细胞里。抗 TIGIT 这条臂同时识别鼠和人 TIGIT（专利 WO 2019/129221 A1），同一个分子可以跨模型使用。

图1　αTIGIT-αIL15R三特异性分子格式示意：抗TIGIT臂、抗IL-15Rβ VHH、抗IL-15Rγc VHH通过柔性接头与失活IgG1 Fc组装。

四、第三步：分子做进体内，数据说了什么

最终分子αTIGIT-αIL15R的单体纯度经HPLC验证超过98%，半衰期比重组IL-15更长。在 MC38 荷瘤小鼠上的结果：

疗效优于未靶向的 IL-15R 激动剂，也优于 αTIGIT 与 αIL15R 联合给药组αIL-15R 激动剂用到 4 mg/kg（第 8 天）到 8 mg/kg（第 11、14、17 天），重组 IL-15 用 0.9 / 1.8 mg/kg；αTIGIT-αIL15R 组没有体重下降，体重随治疗持续上升检测不到血清细胞因子释放，外周血 NK 细胞没有扩增（重组 IL-15 组的 IFN-γ 明显升高）。

Rag1敲除小鼠里抗肿瘤作用完全消失，说明效果依赖成熟T/B细胞机制层面，TIGIT阳性 CD8+ T 细胞内的 IL-15R 信号被局部限制，IFNγ、TNFα、Granzyme B 三阳的 CD8+ T 细胞增多，TCF1+ 干性 CD8+ T 细胞扩增，TCR 多样性上升。人源化验证也做了：换用抗人 IL-15Rβ/γc 的 VHH，在人 IL-15RB/IL-15RG 敲入小鼠上同样有效。

图2　MC38荷瘤模型的肿瘤生长曲线：αTIGIT-αIL15R 组生长最慢，优于单药及联合给药组。

图3　安全性数据：左为体重变化（αTIGIT-αIL15R组体重持续上升），右为血清IFN-γ（仅重组IL-15组明显升高）。

五、另一条路：不等免疫，让模型直接生成

IgGM是腾讯AI Lab与中国科学院微电子所提出的生成式模型，论文发表在 ICLR 2025。它同时生成抗体的序列和结构，可以针对给定抗原做从头设计，不需要事先知道框架区的实验结构，而这恰好是实际项目里最常缺的信息。

在纳米抗体数据集 SAb-2023H2-Nano 上的设计结果：

指标	IgGM	DiffAb
CDR1 序列恢复率 ↑	0.565	0.533
CDR2 序列恢复率 ↑	0.330	0.291
CDR3 序列恢复率 ↑	0.183	0.156
DockQ ↑	0.267	0.211
成功率 SR ↑	0.415	0.346

在常规抗体上，IgGM把最柔性的CDR-H3区序列恢复率做到36%，比当时的 dyMEAN 高 22.4%；换用 AlphaFold3 预测结构做初始化，对接成功率从 0.433 提到 0.627。除从头设计之外，模型还能做亲和力成熟、逆向设计、结构预测、人源化，以及 CDR 环与框架区的单独设计。框架区序列不完整也能跑，这一点对实际项目影响很大。

图4　IgGM的抗体结构表征与从头设计示意：抗原加VH/VL序列直接生成复合物结构，区别于依赖已知框架结构的共设计方法。

六、几个常被问到的判断问题

HDOCK的对接分数怎么读？

分数是负值，越负代表这个结合模型越可能成立。科晶在对接筛选流程里的做法是把它换算成置信度：

Confidence = 1 / [1 + e^(0.02 × (Docking Score + 150))]

按这个式子，对接分数−200时置信度约0.7。判读区间是：大于0.7结合可能性很大，0.5到0.7之间有可能结合，小于0.5基本不用考虑。需要说清楚的是，对接属于预测，计算时溶剂和蛋白柔性都做了简化，分数高不等于体内一定结合，它用来排序和缩小候选范围，替代不了实验验证。

pTM 和 ipTM 分别看什么？

pTM 是整体 TM 分数，评估整个三维结构折叠得准不准；ipTM 是界面预测 TM 分数，只看两个蛋白接触的那一块。判断有没有互作，ipTM 更值得盯，它直接对应结合界面。精筛的做法是取对接排名靠前的候选一对一建模，两个指标一起看。

两条路怎么选？

靶点是新的，拿不到免疫原或没有可用的框架结构，走 AI 从头生成；需要极高亲和力、表位已经被验证过，走免疫加噬菌体展示，再用计算做筛选和优化。两者也可以接起来：模型出候选，展示库做亲和力成熟。

七、科晶生物提供什么

合肥科晶生物技术有限公司做计算驱动的抗体与纳米抗体设计，技术栈覆盖结合位点分析、IgGM 生成式设计、HDOCK 分子对接、AlphaFold3 复合物建模与结构分析，交付候选序列、结合位点信息与结构文件。项目卡在靶点明确、手上没有可用抗体的时候，可以先做一次结合位点分析，判断 AI 设计这条路走不走得通。